Studie deckt einen möglichen Mechanismus auf, der zerebrovaskuläre Erkrankungen und Alzheimer verbindet

Seit mehr als 20 Jahren wissen Wissenschaftler, dass Menschen mit Bluthochdruck, Diabetes, hohem Cholesterinspiegel oder Fettleibigkeit ein höheres Risiko haben, an der Alzheimer-Krankheit zu erkranken.

Die Erkrankungen können alle das Gehirn beeinträchtigen, Blutgefäße schädigen und zu Schlaganfällen führen. Aber der Zusammenhang zwischen Gefäßerkrankungen im Gehirn und Alzheimer blieb trotz intensiver Bemühungen der Forscher ungeklärt.

Jetzt hat eine Studie unter der Leitung von Forschern des Vagelos College of Physicians and Surgeons der Columbia University einen möglichen Mechanismus aufgedeckt. Die Studie fand heraus, dass ein Gen namens FMNL2 zerebrovaskuläre Erkrankungen und Alzheimer verbindet und darauf hindeutet, dass Veränderungen der FMNL2-Aktivität, die durch zerebrovaskuläre Erkrankungen verursacht werden, die effiziente Entfernung toxischer Proteine ​​aus dem Gehirn verhindern, was schließlich zur Alzheimer-Krankheit führt.

Die Entdeckung könnte zu einem Weg führen, Alzheimer bei Menschen mit Bluthochdruck, Diabetes, Fettleibigkeit oder Herzerkrankungen zu verhindern.

Wir haben nicht nur ein Gen, sondern auch einen potenziellen Mechanismus. Die Leute versuchen seit ein paar Jahrzehnten, dies herauszufinden, und ich denke, wir haben jetzt unseren Fuß in der Tür. Wir haben das Gefühl, dass andere Gene beteiligt sein müssen und dass wir nur an der Oberfläche gekratzt haben.

Richard Mayeux, MD, leitender Autor, Lehrstuhl für Neurologie am Columbia and NewYork-Presbyterian / Columbia University Irving Medical Center

Mayeux und seine Kollegen fanden FMNL2 in einer genomweiten Jagd, die darauf abzielte, Gene aufzudecken, die sowohl mit vaskulären Risikofaktoren als auch mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung stehen. Die Suche umfasste fünf Gruppen von Patienten, die verschiedene ethnische Gruppen repräsentierten.

Ein Gen, FMNL2, stach während der Analyse hervor. Doch welche Rolle es möglicherweise spielen könnte, war unklar. Zu diesem Zeitpunkt nutzte Caghan Kizil, PhD, ein außerordentlicher Gastprofessor an der Columbia, seine Expertise mit Zebrafischen als Modellorganismus für die Alzheimer-Krankheit.

FMNL2 und die Blut-Hirn-Schranke

„Wir hatten dieses Gen, FMNL2, das an der Schnittstelle zwischen Alzheimer im Gehirn und zerebrovaskulären Risikofaktoren lag“, sagt Kizil. „Wir hatten also die Idee, dass FMNL2 in der Blut-Hirn-Schranke wirken könnte, wo Gehirnzellen auf das Gefäßsystem treffen.“

Die Blut-Hirn-Schranke ist eine halbdurchlässige, stark kontrollierte Grenze zwischen Kapillaren und Hirngewebe, die als Abwehr gegen krankheitserregende Krankheitserreger und Toxine im Blut dient. Astrozyten, eine spezialisierte Art von Gehirnzellen, bauen die Struktur der Blut-Hirn-Schranke auf und erhalten sie aufrecht, indem sie eine Schutzhülle um das Blutgefäß bilden. Diese Astrozytenhülle muss sich für die Beseitigung von toxischem Amyloid lockern, den Proteinaggregaten, die sich im Gehirn ansammeln und zur Alzheimer-Krankheit führen.

Das Zebrafischmodell bestätigte das Vorhandensein von FMNL2 in der Astrozytenhülle, die ihren Griff um das Blutgefäß zurückzog, sobald toxische Proteine ​​​​in das Gehirn injiziert wurden, vermutlich um eine Clearance zu ermöglichen. Als Kizil und seine Kollegen die Funktion von FMNL2 blockierten, trat diese Retraktion nicht auf, was die Entfernung von Amyloid aus dem Gehirn verhinderte. Derselbe Prozess wurde dann unter Verwendung von transgenen Mäusen mit Alzheimer-Krankheit bestätigt.

Derselbe Prozess kann auch im menschlichen Gehirn ablaufen. Die Forscher untersuchten postmortale menschliche Gehirne und fanden eine erhöhte Expression von FMNL2 bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit, zusammen mit einem Durchbruch der Blut-Hirn-Schranke und einer Retraktion von Astrozyten.

Basierend auf diesen Erkenntnissen schlagen die Forscher vor, dass FMNL2 die Blut-Hirn-Schranke öffnet – indem es seine Astrozyten kontrolliert – und die Entfernung von extrazellulären Aggregaten aus dem Gehirn fördert. Und diese zerebrovaskuläre Erkrankung reduziert durch die Wechselwirkung mit FMNL2 die Clearance von Amyloid im Gehirn.

Das Team ist derzeit dabei, weitere Gene zu untersuchen, die am Zusammenspiel zwischen Alzheimer und zerebrovaskulären Erkrankungen beteiligt sein könnten, die zusammen mit FMNL2 zukünftige Ansätze für die Arzneimittelentwicklung liefern könnten.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Lee, AJ, et al. (2022) FMNL2 reguliert gliovaskuläre Interaktionen und ist mit vaskulären Risikofaktoren und zerebrovaskulärer Pathologie bei der Alzheimer-Krankheit assoziiert. Acta Neuropathologica. doi.org/10.1007/s00401-022-02431-6.

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