Proteine, die mit dem Fragile-X-Syndrom in Zusammenhang stehen, könnten ein neuer Angriffspunkt für Blutdruckmedikamente sein

Forschungshighlights:

  • Die Ergebnisse einer neuen Studie an Mäusen könnten bei der Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung von Bluthochdruck helfen.
  • Die Forscher untersuchten Mäuse ohne ein Protein namens FXR1, das mit dem Protein verwandt ist, das am Fragile-X-Syndrom beteiligt ist; die Mäuse ohne FXR1 hatten einen niedrigeren diastolischen Blutdruck im Vergleich zu Mäusen mit dem Protein.
  • Die Ergebnisse deuten auf zwei Mechanismen hin, durch die FXR1 den Blutdruck und die Gefäßkontraktilität regulieren könnte: mRNA-Stabilität und funktionelle Aktivität durch Protein-Protein-Wechselwirkungen.

Embargo zur Veröffentlichung um 11:00 Uhr PT / 14:00 Uhr ET Donnerstag, 12. Mai 2022

SEATTLE, 12. Mai 2022 – Eine neue Studie an Mäusen hat FXR1, ein Protein aus derselben Familie wie das am Fragile-X-Syndrom beteiligte Protein, als potenzielles Ziel für die Entwicklung einer neuen Art von blutdrucksenkenden Arzneimitteln identifiziert, so die vorläufige Studie Forschungsergebnisse, die bei der American Heart Association vorgestellt wurden Vascular Discovery: From Genes to Medicine Scientific Sessions 2022. Das Treffen findet vom 12. bis 14. Mai 2022 in Seattle statt und ist ein erstklassiger globaler Austausch über die neuesten Fortschritte in der neuen und aufkommenden wissenschaftlichen Forschung in den Bereichen Arteriosklerose, Thrombose, Gefäßbiologie, periphere Gefäßerkrankungen, Gefäßchirurgie und funktionelle Genomik.

Das Fragile-X-Syndrom oder FXS ist die häufigste bekannte Ursache für eine erbliche geistige Behinderung, die durch Mutationen auf dem X-Chromosom verursacht wird. Die CDC schätzt, dass FXS 1 von 7.000 Männern und 1 von 11.000 Frauen betrifft, die jedes Jahr in den USA geboren werden. FXS kann zu Entwicklungsverzögerungen, Lernschwierigkeiten und Verhaltensproblemen führen, wobei die Symptome bei Jungen schwerer sind als bei Mädchen.

FXS wird durch Mutationen im FMR1-Gen verursacht, das für ein RNA-bindendes Protein FMRP kodiert, von dem angenommen wird, dass es eine Rolle bei der Entwicklung von Verbindungen zwischen Nervenzellen im Gehirn spielt.

FXR1 gehört zur gleichen Familie von RNA-bindenden Proteinen wie FMRP und ist muskelspezifisch. RNA-bindende Proteine ​​helfen beim An- und Abschalten von Genen und sind für zahlreiche zelluläre Prozesse unerlässlich.

„In meiner früheren Forschung zu FXR1 hatte ich erwartet, dass mehr Transkriptionsfaktoren, Translationsfaktoren und Faktoren, die die mRNA regulieren, mit FXR1 interagieren“, sagte Amanda St. Paul, Hauptautor der Studie und Ph.D. Kandidat an der Lewis Katz School of Medicine an der Temple University in Philadelphia. „Es war wirklich überraschend, dass FXR1 an viele Aktin-bindende Proteine ​​und andere am Zytoskelett beteiligte Proteine ​​bindet.“ Transkriptions- und Translationsfaktoren sind Proteine, die dabei helfen, bestimmte Gene ein- und auszuschalten. Aktinproteine ​​sind für die Kontraktion und Entspannung der Muskeln verantwortlich.

St. Paul und Kollegen entwickelten ein Mausmodell, in dem FXR1 in glatten Muskelzellen gelöscht werden kann – der gleichen Art, aus der Blutgefäße beim Menschen bestehen. Die Mäuse wurden genetisch so verändert, dass das FXR1-Gen durch die Gabe des Medikaments Tamoxifen gelöscht werden konnte.

Da das FXR1-Gen gelöscht war, stellten die Forscher fest, dass sich die vaskulären glatten Muskelzellen anders verhielten als die der Mäuse mit aktivem FXR1.

„Wir fanden heraus, dass vaskuläre glatte Muskelzellen ohne FXR1 sich nicht vermehren, nicht anhaften, nicht migrieren, was Aktivitäten sind, die von einem gut funktionierenden Zytoskelett abhängen. Und das sind alles, was eine vaskuläre glatte Muskelzelle tun sollte. sagte Paulus.

Das Ausschalten von FXR1 hatte eine weitere augenöffnende Folge: „Wenn man diesen Mäusen FXR1 aus der glatten Muskulatur entfernt, hatten sie im Vergleich zu Kontrollmäusen auch einen niedrigeren diastolischen Blutdruck.“ sagte Paulus.

Die Analyse ergab Folgendes:

  • Der Abbau von FXR1 verringerte die Fähigkeit der Blutgefäßzellen, sich zusammenzuziehen; und
  • Als FXR1 deletiert war, hatten die Mäuse im Vergleich zu Kontrollmäusen einen niedrigeren diastolischen Blutdruck. Dies wurde mittels Telemetrie gemessen, einer In-vivo-Messung des Blutdrucks.

Laut St. Paul, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass das Targeting von FXR1 in den glatten Gefäßmuskelzellen oder dem kontraktilen Signalweg, den es reguliert, ein vielversprechender Weg für die Entwicklung von blutdrucksenkenden Medikamenten sein könnte. „Viele medikamentöse Ziele konzentrieren sich nicht auf das Zytoskelett. Da FXR1 muskelspezifisch ist, gibt es uns ein spezifisches Ziel und einen Weg, den wir weiter untersuchen können “, sagte sie. „Millionen von Menschen haben Bluthochdruck; Es ist wichtig, neue Wege zur Verbesserung des Blutdrucks zu finden.“

Zukünftige Arbeit für St. Paul und Kollegen werden untersuchen, ob die Aktivität von FXR1 in glatten Muskelzellen von seiner Fähigkeit abhängt, mit Proteinen des Zytoskeletts zu interagieren, und ob die Deletion von FXR1 bei der Senkung des Blutdrucks in einem hypertensiven Mausmodell wirksam ist.

St. Paul wurde im April mit dem ATVB Diversity Outreach Travel Grant for Young Investigators der American Heart Association ausgezeichnet. Der Zweck davon vergebendas vom Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology verliehen wird, soll junge Forscher und Studenten aus Minderheitengruppen ermutigen, an den wissenschaftlichen Sitzungen Vascular Discovery: From Genes to Medicine teilzunehmen.

Fast die Hälfte aller Erwachsenen in den USA, definiert durch die 2017 American Heart Association/American College of Cardiology-Richtlinien zu Bluthochdruck als systolischer (obere Zahl) Blutdruck gleich oder größer als 130 mm Hg oder als diastolischer (untere Zahl) Blutdruck gleich oder größer als 80 mm Hg und fast. Bluthochdruck ist ein Hauptrisikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Schlaganfälle und erhöht das Risiko von Nierenerkrankungen, Sehverlust und mehr. Im Jahr 2019 hatten mehr als eine halbe Million Menschen, die in den USA starben, Bluthochdruck als primäre oder mitwirkende Todesursache.

Co-Autoren sind Kyle Preston, Ph.D.; Cali Corbett, BS; Tani Leigh, BA; Sheri E. Kelemen; Satoru Eguchi, MD, Ph.D.; Michael Autieri, Ph.D. Die Angaben der Autoren sind im Abstract aufgeführt.

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