Neue molekulare Informationen könnten helfen, effektivere Behandlungen für Melanome zu entwickeln

Eine neue Studie enthüllt wichtige molekulare Informationen, die Wissenschaftlern helfen könnten, effektivere Behandlungs- und Präventionsstrategien für eine schwer zu behandelnde Form von Melanom-Hautkrebs zu entwickeln.

In diesem neuen Bericht identifizieren und beschreiben Forscher des Ohio State University Comprehensive Cancer Center – Arthur G. James Cancer Hospital und des Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC – James) Schlüsselmerkmale einer Genmutation, die für 15 bis 20 % aller Melanome verantwortlich ist .

Anhand eines vorklinischen Labormodells stellt das Team fest, mit welcher Häufigkeit eine bestimmte NRAS Genmutation beim menschlichen Melanom auftritt, steht in direktem Zusammenhang mit der Fähigkeit dieser Genmutation, eine spontane Melanombildung auszulösen.

“Dies bedeutet, dass die Eigenschaften der Mutante selbst – und nicht die Leichtigkeit, mit der diese spezifische Genmutation auftritt – die Ursache für die Krebsentstehung sind”, sagte die korrespondierende Autorin Christin Burd, die als außerordentliche Professorin für Molekulargenetik am Ohio State University College tätig ist of Arts and Sciences, Department of Molecular Genetics und Mitglied des OSUCCC – James Molecular Carcinogenesis and Chemoprevention Program.

NRAS-mutierte Krebsarten sind schwierig zu behandeln, da es noch keine wirksamen Therapien über die Immuntherapie hinaus gibt. Jeder Krebstyp scheint einen bestimmten „Geschmack“ von mutiertem NRAS zu bevorzugen, und es war nicht klar, warum dies so ist.”

Christin Burd, korrespondierende Studienautorin und außerordentliche Professorin für Molekulargenetik, College of Arts and Sciences, The Ohio State University

Der OSUCCC – James wollte wissen, was das Melanom fördert NRAS Mutanten, die sich von denen unterscheiden, die andere Krebsarten fördern. Wissenschaftler sagen, dass dieses Wissen Forschern helfen könnte, die frühen Ereignisse zu lokalisieren, die für die Melanombildung erforderlich sind, und Behandlungen zu entwickeln, die die Krankheit verhindern.

Burd und Kollegen berichten über ihre Ergebnisse in der Ausgabe vom 7. Juni 2022 Naturkommunikation.

Studiendesign und Methoden

Um diese Studie durchzuführen, entwickelten OSUCCC-James-Forscher gentechnisch veränderte Modelle, die es ihnen ermöglichen würden, eines von neun verschiedenen zu aktivieren NRAS-Mutantenvariationen in Melanozyten, den Pigmentzellen, die Melanome bilden.

„Als wir diese Genmutationen aktivierten, verursachten erstaunlicherweise nur diejenigen, die in der menschlichen Krankheit gefunden wurden, die Entwicklung von Melanomen“, sagte Burd. „Einige Mutanten führten nie zu Melanomen, aber wir wissen, dass sie Leukämie verursachen NRAS Mutationen sind für jeden Tumortyp spezifisch und treten während der Krebsentstehung auf und nicht als Reaktion auf ein bestimmtes mutagenes Ereignis wie Sonneneinstrahlung.

In Zusammenarbeit mit Sharon Campbell, einer Strukturbiologin an der University of North Carolina (UNC) Chapel Hill, und Debbie Morrison von den National Institutes of Health identifizierte Burds Team diese geringfügigen Abweichungen in der nach außen gerichteten Struktur von NRAS Mutanten, die in der Lage sind, Melanome zu initiieren, wodurch diese Proteine ​​besser in der Lage sind, mit den Signalwegen zu interagieren, die das Melanomwachstum antreiben.

„Jetzt werden wir daran arbeiten, dieses einzigartige strukturelle Merkmal des Melanom-induzierenden NRAS Mutanten, um die Krankheit zu verhindern und/oder zu behandeln”, sagte Burd. “Unsere Arbeit demonstriert und bestätigt auch, was bisher nur Spekulation war: dass geringfügige Unterschiede zwischen den RAS-Mutanten bestimmen, welche “Geschmacksrichtungen” einen bestimmten Krebs verursachen können. Ein solches Konzept könnte verwendet werden, um Schwachstellen in anderen RAS-getriebenen Tumorarten zu finden.“

Um ähnliche Entdeckungen zu ermöglichen, erstellte das Team acht neue und öffentlich verfügbare gentechnisch veränderte Mausmodelle, die als wesentliches Toolkit für die gesamte RAS-Gemeinschaft dienen werden. Laut Burd können diese Modelle verwendet werden, um die Rolle von NRAS bei anderen relevanten Krebsarten wie Dickdarmkrebs, Leukämie, Myelom und Schilddrüsenkrebs zu aktivieren und zu untersuchen. Sie können auch verwendet werden, um neue Medikamente für diese Krankheiten zu erforschen.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Murphy, BM, et al. (2022) Verstärktes BRAF-Engagement durch NRAS-Mutanten, die die Melanom-Initiation fördern können. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-30881-9

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