Mit schweren Lernschwierigkeiten verbundenes Gen steuert die Stressreaktion der Zelle

DURHAM, NC – Laut einer Studie der Duke University, die am 24. Mai in der Zeitschrift Cell Reports erscheint, wurde festgestellt, dass ein Gen, das mit schweren Lernschwierigkeiten beim Menschen in Verbindung gebracht wird, auch eine entscheidende Rolle bei der Reaktion der Zellen auf Umweltstress spielt.

Zellen werden durch Faktoren gestresst, die sie beschädigen können, wie extreme Temperaturen, toxische Substanzen oder mechanische Erschütterungen. Wenn dies geschieht, durchlaufen sie eine Reihe von molekularen Veränderungen, die als zelluläre Stressreaktion bezeichnet werden.

„Jede Zelle, egal aus welchem ​​Organismus, ist immer schädlichen Substanzen in ihrer Umgebung ausgesetzt, mit denen sie sich ständig auseinandersetzen muss“, sagte Gustavo Silva, Assistenzprofessor für Biologie bei Duke und leitender Autor des Papiers. „Viele menschliche Krankheiten werden dadurch verursacht, dass Zellen mit diesen Angriffen nicht fertig werden.“

Während der Stressreaktion pausieren die Zellen die Gene, die mit ihren normalen Haushaltsaktivitäten zusammenhängen, und schalten Gene ein, die mit dem Krisenmodus zusammenhängen. Genau wie in einem überschwemmten Haus stellen sie den Fensterputzer hin, schalten den Fernseher aus und laufen, um die Fenster zu schließen, dann flicken sie Löcher, schalten die Sumpfpumpe ein und reißen bei Bedarf den Teppich auf und werfen ihn irreparabel weg beschädigte Möbel.

Bei der Untersuchung von Mechanismen im Zusammenhang mit der Gesundheit der Zellen und ihrer Reaktion auf Stress stellte das Team fest, dass unter Stress eine Gruppe von Proteinen in den Zellen modifiziert wurde. Sie haben sich damit beschäftigt und herausgefunden, dass der Hauptregulator dieses Prozesses ein Gen namens Rad6 ist.

„Wenn es einen Stressor gibt, müssen die Zellen ändern, welche Proteine ​​produziert werden“, sagte Vanessa Simões, Forschungsmitarbeiterin im Silva-Labor und Hauptautorin der Veröffentlichung. “Rad6 geht hinein und bringt die (proteinbildenden) Ribosomen dazu, ihr Programm zu ändern und das, was sie produzieren, an die neuen stressigen Umstände anzupassen.”

Rad6 ist nicht irgendein zufälliges Gen. Es kommt, manchmal unter anderem Namen, in fast allen vielzelligen Organismen vor. Beim Menschen ist es für seine Assoziation mit einer Reihe von Symptomen bekannt, die als „Nascimento-Syndrom“ bezeichnet werden und zu denen schwere Lernschwierigkeiten gehören.

Das Nascimento-Syndrom, auch X-chromosomaler geistiger Behinderungstyp Nascimento genannt, ist immer noch eine kaum verstandene Krankheit. Es wurde 2006 offiziell beschrieben und tritt in der Regel in Familien auf, was Wissenschaftlern einen frühen Hinweis auf seine genetischen Ursachen gibt. Betroffene Personen haben schwere Lernschwierigkeiten, charakteristische Gesichtszüge mit weit auseinanderstehenden Augen und einem eingedrückten Nasenrücken sowie eine Reihe anderer schwächender Symptome.

Wie viele andere Gene macht Rad6 nicht nur eine Sache. Es ist ein Mehrzweckwerkzeug. Durch die Entdeckung einer zusätzlichen Funktion, die so eng mit der Gesundheit der Zelle zusammenhängt, können Silva und sein Team dem Puzzle des Nascimento-Syndroms ein neues Stück hinzufügen.

„Es ist immer noch eine große Frage, wie genau eine Mutation in diesem Gen beim Menschen zu einem so drastischen Syndrom führen kann“, sagte Silva. „Unsere Ergebnisse sind aufregend, weil Rad6 ein Modell sein kann, an dem wir genetische Manipulationen vornehmen können, um zu verstehen, wie Probleme beim Umgang mit schädlichen Bedingungen mit dem Fortschreiten dieser Krankheit in Verbindung gebracht werden können.“

„Wenn wir besser verstehen, wie dieses Gen funktioniert, können wir tatsächlich versuchen, es zu beeinflussen, um diesen Patienten zu helfen, ein besseres Ergebnis zu erzielen.“ er sagte.

Aber wie „schaut“ man sich eigentlich an, was mit einem winzig kleinen Protein passiert, wenn eine Zelle gestresst ist? Mit einer ordentlichen Portion Teamwork. Simões und Silva taten sich mit Forschern der Abteilung Duke Biochemistry und der Pratt School of Engineering zusammen, um alle Hilfe zu bekommen, die sie brauchten.

“Wir haben biochemische Analysen, zelluläre Assays, Proteomik, Molekularmodellierung, Kryo-Elektronenmikroskopie und eine ganze Reihe fortschrittlicher Techniken verwendet”, sagte Silva.

„Es ist das Coole daran, an einem Ort wie Duke zu sein“, sagte er. “Wir haben direkt hier leicht Mitarbeiter und Ressourcen gefunden, und das erhöht wirklich die Wirkung einer Studie und unsere Fähigkeit, eine vollständigere Arbeit zu leisten.”

Die Finanzierung dieser Studie wurde von den US National Institutes of Health R00 Award ES025835 und R35 Award GM137954 an Gustavo Silva bereitgestellt. Diese Arbeit wurde auch teilweise durch den R01 Award GM141223 an Alberto Bartesaghi und das Intramural Research Program des NIH, National Institute of Environmental Health Sciences Grant ZIC ES103326 an Mario J. Borgnia unterstützt. Kryo-EM-Arbeiten wurden an der Duke University Shared Materials Instrumentation Facility (SMIF) durchgeführt, einem Mitglied des North Carolina Research Triangle Nanotechnology Network (RTNN), das von der National Science Foundation (ECCS-1542015-Zuschuss) als Teil des unterstützt wird Nationale koordinierte Infrastruktur für Nanotechnologie (NNCI). Die Finanzierung wurde auch vom UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center über die University of California, den Riverside Fund und den Cancer Center Support Grant P30CA016086 bereitgestellt.

ZITAT: „Redox-empfindliches E2 1 Rad6 steuert die zelluläre Reaktion auf oxidativen Stress über K63-verknüpfte Ubiquitinierung von Ribosomen“, Vanessa Simões, Blanche K. Cizubu, Lana Harley, Ye Zhou, Joshua Pajak, Nathan A. Snyder, Jonathan Bouvette, Mario J Borgnia, Gaurav Arya, Alberto Bartesaghi und Gustavo M. Silva. Cell Reports, 24. Mai 2022. DOI: 10.1016 / j.celrep.2022.110860

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