Die Forschung findet einzigartige zugrunde liegende molekulare Faktoren, die die Melanomentwicklung vorantreiben

Eine neue Studie enthüllt wichtige molekulare Informationen, die Wissenschaftlern helfen könnten, effektivere Behandlungs- und Präventionsstrategien für eine schwer zu behandelnde Form von Melanom-Hautkrebs zu entwickeln.

In diesem neuen Bericht identifizieren und beschreiben Forscher des Ohio State University Comprehensive Cancer Center – Arthur G. James Cancer Hospital und des Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC – James) Schlüsselmerkmale einer Genmutation, die für 15 bis 20 % aller Melanome verantwortlich ist .

Unter Verwendung eines vorklinischen Labormodells stellt das Team fest, dass die Häufigkeit, mit der eine spezifische NRAS-Genmutation beim menschlichen Melanom auftritt, in direktem Zusammenhang mit der Fähigkeit dieser Genmutation steht, die spontane Melanombildung auszulösen.

“Dies bedeutet, dass die Eigenschaften der Mutante selbst – und nicht die Leichtigkeit, mit der diese spezifische Genmutation auftritt – die Ursache für die Krebsentstehung sind”, sagte die korrespondierende Autorin Christin Burd, die als außerordentliche Professorin für Molekulargenetik am Ohio State University College tätig ist of Arts and Sciences, Department of Molecular Genetics und Mitglied des OSUCCC – James Molecular Carcinogenesis and Chemoprevention Program.

„NRAS-mutierte Krebsarten sind schwierig zu behandeln, da es noch keine wirksamen Therapien über die Immuntherapie hinaus gibt“, sagte Burd. „Jeder Krebstyp scheint einen bestimmten ‚Geschmack‘ von mutiertem NRAS zu bevorzugen, und es war nicht klar, warum das so ist.“

Das OSUCCC – James wollte wissen, was die Melanom-fördernden NRAS-Mutanten von denen unterscheidet, die andere Krebsarten fördern. Wissenschaftler sagen, dass dieses Wissen Forschern helfen könnte, die frühen Ereignisse zu lokalisieren, die für die Melanombildung erforderlich sind, und Behandlungen zu entwickeln, die die Krankheit verhindern.

Burd und Kollegen berichten über ihre Ergebnisse in der Ausgabe von Nature Communications vom 7. Juni 2022.

Studiendesign und Methoden

Zur Durchführung dieser Studie entwickelten OSUCCC-James-Forscher gentechnisch veränderte Modelle, die es ihnen ermöglichen würden, eine von neun verschiedenen NRAS-Mutantenvariationen in Melanozyten, den Pigmentzellen, die Melanome bilden, zu aktivieren.

„Als wir diese Genmutationen aktivierten, verursachten erstaunlicherweise nur diejenigen, die in der menschlichen Krankheit gefunden wurden, die Entwicklung von Melanomen“, sagte Burd. „Einige Mutanten führten nie zu Melanomen, aber wir wissen, dass sie Leukämie verursachen. Dieser Befund zeigt, dass die Auswahl von NRAS-Mutationen für jeden Tumortyp spezifisch ist und während der Krebsentstehung erfolgt und nicht als Reaktion auf ein bestimmtes mutagenes Ereignis wie Sonneneinstrahlung.“

In Zusammenarbeit mit Sharon Campbell, einer Strukturbiologin an der University of North Carolina (UNC) Chapel Hill, und Debbie Morrison von den National Institutes of Health identifizierte Burds Team, dass geringfügige Abweichungen in der nach außen gerichteten Struktur von NRAS-Mutanten in der Lage sind, Melanome zu initiieren Diese Proteine ​​sind besser in der Lage, mit den Signalwegen zu interagieren, die das Melanomwachstum antreiben.

„Jetzt werden wir daran arbeiten, dieses einzigartige strukturelle Merkmal der Melanom-induzierenden NRAS-Mutanten anzuvisieren, um die Krankheit zu verhindern und/oder zu behandeln“, sagte Burd. „Unsere Arbeit zeigt und bestätigt auch, was bisher nur Spekulation war: dass geringfügige Unterschiede zwischen den RAS-Mutanten bestimmen, welche ‚Geschmacksstoffe‘ einen bestimmten Krebs verursachen können. Ein solches Konzept könnte verwendet werden, um Schwachstellen in anderen RAS-getriebenen Tumorarten zu finden.“

Um ähnliche Entdeckungen zu ermöglichen, erstellte das Team acht neue und öffentlich verfügbare gentechnisch veränderte Mausmodelle, die als wesentliches Toolkit für die gesamte RAS-Gemeinschaft dienen werden. Laut Burd können diese Modelle verwendet werden, um die Rolle von NRAS bei anderen relevanten Krebsarten wie Dickdarmkrebs, Leukämie, Myelom und Schilddrüsenkrebs zu aktivieren und zu untersuchen. Sie können auch verwendet werden, um neue Medikamente für diese Krankheiten zu erforschen.

Diese Forschung wurde mit Mitteln der Damon Runyon Foundation und des Pelotonia Graduate Fellowship des Koautors der Studie, Brandon Murphy, unterstützt, der jetzt Postdoktorand an der University of Utah ist.

Die in Burds Labor entwickelten und für diese Forschung verwendeten vorklinischen Forschungsmodelle stehen Wissenschaftlern, die Forschungen zu anderen RAS-bedingten Krebsarten durchführen oder an der Entwicklung neuer Krebstherapien arbeiten, über das Archiv des National Institute of Health öffentlich zur Verfügung.

Weitere Co-Autoren der Studie sind Elizabeth M. Terrell, Venkat R. Chirasani, Tirzah J. Weiss, Rachel E. Lew, Andrea M. Holderbaum, Aastha Dhakal, Valentina Posada, Marie Fort, Michael S. Bodnar, Leiah M. Carey, Min Chen , Craig J. Burd, Vincenzo Coppola und Sharon L. Campbell.

Verweise:

  1. Brandon M. Murphy, Elizabeth M. Terrell, Venkat R. Chirasani, Tirzah J. Weiss, Rachel E. Lew, Andrea M. Holderbaum, Aastha Dhakal, Valentina Posada, Marie Fort, Michael S. Bodnar, Leiah M. Carey, Min Chen, Craig J. Burd, Vincenzo Coppola, Deborah K. Morrison, Sharon L. Campbell, Christin E. Burd. Verstärktes BRAF-Engagement durch NRAS-Mutanten, die die Melanom-Initiation fördern können. Naturkommunikation, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-30881-9
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