Die Entdeckung von Enzymen bietet einen neuen Weg, um den Zelltodprozess bei entzündlichen Erkrankungen zu regulieren

Eine von WEHI geleitete Studie hat ein neues Enzym identifiziert, das an der Kontrolle des Zelltods beteiligt ist, in Erkenntnissen, die zu besseren Behandlungsoptionen für eine Reihe von entzündlichen Erkrankungen, Krebs und Viren führen könnten.

Die Entdeckung bietet eine weitere Möglichkeit, den Zelltodprozess bei entzündlichen Erkrankungen wie Psoriasis zu regulieren – Zustände, die durch übermäßigen Zelltod im Körper entstehen – und könnte in Zukunft auch dazu beitragen, die Schwere von Viren wie COVID-19 zu verringern.

Auf einen Blick

  • Australisch-schweizerische Forschung entdeckt einen neuen Weg, den Zelltodprozess zu kontrollieren.
  • Die Studie zeigt, wie ein Enzym einen „Zuckeranhänger“ verwendet, um übermäßigen Zelltod zu verhindern.
  • Die Ergebnisse könnten zu besseren Behandlungsoptionen für entzündliche Infektionen, Viren und Krebs führen.

Der entzündliche Zelltod ist ein wichtiger Bestandteil der körpereigenen Immunantwort. Aber wenn es unkontrolliert ist, kann es zu schädlichen Entzündungen in ansonsten gesunden Organen und Geweben führen, was entzündliche Erkrankungen anheizt.

Die von WEHI geleitete Zusammenarbeit, an der Forscher der Universität Zürich, der University of Melbourne, des Hudson Institute of Medical Research und der Monash University beteiligt waren, fand heraus, dass ein Enzym namens Tankyrase-1 ein „Zuckeretikett“ verwendet, um übermäßigen Zelltod zu verhindern.

Diese Entdeckung könnte Auswirkungen auf Patienten haben, die an chronisch entzündlichen Erkrankungen leiden, die durch unregulierten Zelltod verursacht werden, wie Psoriasis und rheumatoide Arthritis.

Es könnte sich auch auf Patienten auswirken, die an entzündlichen Krebserkrankungen leiden, beispielsweise im Darm, wo zu wenig Zelltod stattfindet.

Veröffentlicht in Wissenschaftliche Fortschrittekönnten die Erkenntnisse in Zukunft zu besseren Behandlungsoptionen für Infektionen, chronisch entzündliche Erkrankungen und einige Krebsarten führen.

Die Forschung wurde von den WEHI-Forschern Dr. Lin Liu, Dr. Najoua Lalaoui und Professor John Silke geleitet.

Tempel des Todes

Die neue Forschung konzentrierte sich auf ein Protein namens TNFR1, das auf der Oberfläche unserer Zellen vorkommt und einen Proteinkomplex induzieren kann, von dem bekannt ist, dass er Zelltod verursacht.

Zellen haben viele Mechanismen, um Krankheitserreger zu bekämpfen, in die Viren einzugreifen versuchen, um am Leben zu bleiben. Unsere Zellen lösen den TNFR1-Todeskomplex aus, wenn sie pathogene Störungen erkennen können.

Professor John Silke verglich dies mit einem „Tempel des Todes“.

So wie der „Tempel des Todes“ versucht, Indiana Jones zu fangen, ist das Virus in diesem Szenario der weniger glückliche Schatzsucher.

Unsere Zellen haben sich so weit entwickelt, dass sie sich selbst töten, wenn sie einen Krankheitserreger entdecken, um den Körper zu schützen.

Da Krankheitserreger wie Viren eine lebende Zelle benötigen, um sich darin zu replizieren, ist der von unseren Zellen geschaffene ‚Tempel des Todes‘ ein sehr wirksames Mittel, um eine Virusinfektion im Keim zu ersticken.“

Professor John Silke, Forscher, WEHI

Entscheidendes Zucker-Tag

Der Hauptautor Dr. Lin Liu sagte, das Team habe die Massenspektrometrie-Technologie genutzt, um das als Tankyrase-1 bekannte Enzym innerhalb des TNFR1-Todeskomplexes zu identifizieren.

„Durch die Isolierung des TNFR1-Todeskomplexes aus der Zelle konnten wir mit Ergebnissen, die uns überraschten, genau zeigen, wie Tankyrase-1 den Zelltod beeinflusst“, sagte Dr. Liu.

„Obwohl wir seit vielen Jahren wissen, dass Tankyrase-1 eine Rolle bei der Förderung des Zellwachstums spielt, ist unsere Studie die erste, die dieses Enzym mit dem TNFR1-vermittelten entzündlichen Zelltod in Verbindung bringt.“

Die Forscher fanden heraus, dass das Enzym eine Schlüsselrolle bei der Entfernung des TNFR1-Todeskomplexes spielt.

„Wir fanden heraus, dass Tankyrase-1 Zuckermoleküle namens Ribose an Komponenten des TNFR1-Todeskomplexes bindet, der als Markierung fungiert, um die Entfernung des Proteinkomplexes auszulösen“, sagte Dr. Liu.

“Dieses Zucker-Tag ist wichtig, um diesen Komplex zu entfernen und übermäßigen Zelltod zu verhindern.”

Verbesserung des therapeutischen Potenzials

Übermäßiger virusinduzierter Zelltod wurde auch mit der Schwere der Krankheit in Verbindung gebracht.

Anhand eines SARS-CoV-2-Proteins konnte das Team zeigen, wie einige Viren unbeabsichtigt den Todeskomplex und den Zelltodprozess auslösen können.

Dr. Najoua Lalaoui sagte, die Ergebnisse könnten zu Möglichkeiten führen, die Schwere einiger Viren in Zukunft zu verringern.

„In gesunden, nicht infizierten Zellen heftet Tankyrase-1 die Zuckergruppe an den TNFR1-Todeskomplex, um seine Tötungsfähigkeiten zu stoppen“, sagte sie.

„Aber während Infektionen produziert das Virus ein Protein, das die Zuckergruppe entfernen kann, was dazu beiträgt, das Tötungspotenzial des Komplexes freizusetzen.“

Es ist auch bekannt, dass Tankyrase-1 bei einigen Krebsarten eine Rolle spielt, und Medikamente, die seine Funktion hemmen, befinden sich derzeit in vorklinischen Studien.

Dr. Lalaoui sagte, dass die Entdeckung der Rolle des Enzyms beim Zelltod zu besseren Behandlungsoptionen für Patienten führen könnte, die an einigen entzündlichen Krebserkrankungen leiden.

„Wir schlagen vor, dass Anti-Tankyrase-Medikamente in Zukunft speziell auf Krebsarten abzielen könnten, die TNF exprimieren, da die Medikamente dann sowohl das Wachstum von Krebszellen stoppen als auch den Zelltod auslösen würden, um sie möglicherweise wirksamer zu machen.

„Unsere Ergebnisse legen die wissenschaftliche Grundlage, die zu verbesserten zukünftigen Behandlungen nicht nur einiger Krebsarten, sondern auch chronischer Entzündungskrankheiten führen könnte.“

Die Forschung wurde vom NHMRC, der viktorianischen Regierung, der australischen Regierung, der Victoria Cancer Agency, dem Independent Research Institutes Infrastructure Support Scheme, dem Kanton Zürich und dem Schweizerischen Nationalfonds unterstützt.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Liu, L., et al. (2022) Tankyrase-vermittelte ADP-Ribosylierung ist ein neuartiger Regulator des TNF-induzierten Todes. Wissenschaftliche Fortschritte. doi.org/10.1126/sciadv.abh2332.

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